Disgenesia del tallo hipofisario en derechohabientes menores de 15 años de edad del Sector Salud Militar: descripción de 3 casos


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1 CRI Rev Sanid Milit Mex 2015;69: Disgenesia del tallo hipofisario en derechohabientes menores de 15 años de edad del Sector Salud Militar: descripción de 3 casos M.M.C. Roberto Sandoval-Pacheco 1 M.M.C. Leticia Ramos-Avellaneda 2 M.M.C. José Antonio Vázquez-Galeana 3 M.M.C. Jaime Bravo-Valle 4 1 Neurólogo pediatra adscrito al Hospital Militar de Especialidades de la Mujer y Neonatología. 2 Discente del curso, especialidad y residencia en Pediatría, Escuela Militar de Graduados de Sanidad. 3 Endocrinólogo pediatra adscrito al Hospital Militar de Especialidades de la Mujer y Neonatología. 4 Neurorradiólogo adscrito al Hospital Central Militar. RESUMEN Antecedentes: el síndrome de interrupción del tallo hipofisario es una alteración congénita rara que provoca deficiencia hipofisiaria. Se caracteriza por la triada: 1) tallo hipofisario interrumpido o muy delgado, 2) hipófisis posterior ectópica (o ausente) y 3) aplasia o hipoplasia de la hipófisis anterior. No existen reportes de la prevalencia del síndrome de interrupción del tallo hipofisario; hasta el 2010 se habían descrito cerca de 1,000 casos, con o sin la triada completa. Casos clínicos: se describen 3 casos de síndrome de interrupción del tallo hipofisario (derechohabientes del Sector Salud Militar). Se revisó la estadística de nuestro medio y se encontró que el Instituto de Seguridad Social para las Fuerzas Armadas Mexicanas tenía registrados, hasta febrero del 2015, un total de 87,280 derechohabientes menores de 15 años. Con estos datos puede sugerirse que la prevalencia del síndrome de interrupción de tallo hipofisario es de 3.4/100,000 pacientes en nuestro medio, similar a la reportada en la bibliografía. Conclusión: los defectos de la línea media, además del retraso del neurodesarrollo son una constante en los pacientes descritos, por lo que debe descartarse el diagnóstico en quienes cumplan con esta dualidad de signos y síntomas. Palabras clave: hipófisis posterior ectópica, anormalidades morfológicas. Dysgenesis pituitary stalk on beneficiaries under 15 years old of Military Health Sector: description of 3 cases ABSTRACT Backgrouns: Pituitary stalk interruption syndrome is a unusual congenital anomaly which causes a pituitary deficiency. Is characterized by a triad including: 1) pituitary stalk or interrupted very thin, 2) posterior pituitary ectopic (or absent), and 3) aplasia or hypoplasia the anterior pituitary. There are no reports worldwide prevalence of pituitary stalk interruption syndrome; until 2010 they had reported about 1,000 cases without or with the full triad. Clinical cases: Clinical description of 3 patients with pituitary stalk interruption beneficiaries under 15 years of military industry syndrome. Recibido: 26 de agosto 2015 Aceptado: 14 de septiembre 2015 Correspondencia: M.M.C. Leticia Ramos Avellaneda Cerrada de Palomas s/n, esq. Periférico, Col. Lomas de San Isidro 11200, México, DF. 579

2 Revista de Sanidad Militar Volumen 69, Núm. 6, noviembre-diciembre 2015 Discussion: The statistics of our country were reviewed and found that the Instituto de Seguridad Ssocial para las Fuerzas Armadas Mexicanas (February 2015) registered beneficiaries under 15 years old. It may suggest that the prevalence of the syndrome pituitary stalk interruption is 3.4/100,000 patients in our environment, very similar to that reported in the literature. Conclusion: The midline defects coupled with neurodevelopment delay are a constant in the patients described by what can be considered appropriate rule out this diagnosis in those who meet this duality of signs and symptoms. Key words: Ectopic posterior pituitary, morphologic anomalies ANTECEDENTES El síndrome de interrupción del tallo hipofisario (PSIS por sus siglas en inglés) es una alteración congénita rara de la glándula pituitaria, relacionada con deficiencia aislada de la hormona del crecimiento u otras hormonas secretadas en la pituitaria anterior. Aunque la prevalencia exacta del PSIS es incierta, un informe reciente reportó 0.5 casos por cada millón de nacimientos. 1 El síndrome de interrupción del tallo hipofisario se caracteriza por la tríada clásica: 1) tallo hipofisiario interrumpido o ausente, 2) hipófisis posterior ectópica, y 3) hipoplasia o aplasia de la hipófisis anterior. 2 La manifestación clínica del síndrome de interrupción del tallo hipofisario depende de la edad al momento de establecer el diagnóstico. En los recién nacidos aparece como hipoglucemia, ictericia, criptorquidia y micropene. En los adolescentes y adultos se caracteriza, principalmente, por talla baja. 3 El diagnóstico del síndrome se establece con los hallazgos clínicos y se complementa con resonancia magnética para el diagnóstico definitivo. 4 La causa del síndrome de interrupción del tallo hipofisario aún se desconoce, pero se proponen dos teorías: 1) lesiones perinatales y 2) organogénesis defectuosa, provocadas por factores genéticos o ambientales durante el embarazo. 5 La patogénesis del síndrome de interrupción del tallo hipofisario aún no es clara; sin embargo, se piensa que el parto con presentación fetal de nalgas conduce a la deformación evidente de la cabeza y puede resultar en lesiones del tallo hipofisario. Del mismo modo, la hipoxia ocurrida al nacimiento puede originar lesiones del tallo hipofisario y la hipófisis. 6 No obstante, la relación del síndrome con micropene y criptorquidia, además de la aparición de formas familiares o síndromes, sugiere un origen prenatal. Entre 20 y 50% de los pacientes con síndrome de interrupción del tallo hipofisario suelen tener malformaciones congénitas asociadas. Éstas incluyen, principalmente, alteraciones de la línea media (por ejemplo: hipoplasia del nervio óptico o labio hendido), que indican que el defecto genético correspondiente con esta enfermedad 580

3 Sandoval-Pacheco R y col. Disgenesia del tallo hipofisiario puede relacionarse con genes responsables del desarrollo embrionario de la zona hipotálamopituitaria. Esta alteración se relaciona con deficiencias hormonales, por lo que existe doble importancia para establecer el diagnóstico oportuno. En primer lugar, el hecho de no detectar ni tratar la enfermedad se asocia con mortalidad y morbilidad importante, incluida la afectación del desarrollo psicomotor; y en segundo lugar, el tratamiento con la sustitución hormonal durante la infancia, que puede evitar la talla baja en los individuos afectados. Los pacientes con esta enfermedad pueden alcanzar su talla normal si reciben tratamiento antes del cierre de los cartílagos de crecimiento. A continuación se describen tres casos clínicos de síndrome de interrupción del tallo hipofisario diagnosticados en derechohabientes del Sector Salud Militar. CASOS CLÍNICOS Caso 1 Hombre de 14 años de edad, con retraso psicomotor, antecedente de anemia, hipoglucemia y alteraciones hidroelectrolíticas; ictericia prolongada, queratocono izquierdo y miopía bilateral, postoperado de labio y paladar hendido. Edad ósea: 11 años 6 meses, talla baja e hipogonadismo, escala de Tanner I y panhipopituitarismo (Figura 1A y B). Características del neurodesarrollo Motor grueso: sostén cefálico a los 18 meses, sedestación al primer año de edad y caminó a los 2 años. Lenguaje: bisílabos al primer año y frases cortas a los 2 años de edad. Figura 1. A. Imagen sagital T1: adenohipófisis pequeña y neurohipófisis en la eminencia media. B. Magnificación de la imagen sagital Social: ansiedad de separación el primer año de vida; juega solo desde los 2 años de edad. Motor fino: prensión en pinza fina al año de edad. Introduce objetos grandes en otros a los 18 meses. Estudios de laboratorio Concentraciones de FSH: < 0.1 mui/ml; LH: < 0.1 mui/ml; testosterona: < 20 ng/dl; ACTH: 3.1 pg/ml; cortisol: < 1; TSH: 1.08 µui/ml, T4 libre: 0.56 ng/ml, IGF-1: < 25 ng/ml, IGFBP-3: 0.8 ng/ml (Cuadro 1). Caso 2 Varón de 9 años de edad, con retraso psicomotor y epilepsia parcial compleja, secundariamente generalizada, con secuelas de hipoglucemia e hipoxia neonatal. Se realizaron maniobras avanzadas de reanimación al nacimiento; recibió ventilación mecánica; fue operado por persistencia del conducto arterioso. Comunicación interauricular grande, microcefalia, paladar alto, hipogonadismo, escala de Tanner I y panhipopituitarismo (Figura 2A y B). Características del neurodesarrollo Motor grueso: sostén cefálico a los 2 años, sedestación a los 3, bipedestación a los 4, caminó 581

4 Revista de Sanidad Militar Volumen 69, Núm. 6, noviembre-diciembre 2015 Cuadro 1. Perfil hormonal de los pacientes Caso clínico FSH LH ACTH Cortisol TSH T4 libre IGF-1 IGFBP-3 Caso 1 Caso 2 Caso 3 <0.1 mui/ml 1.7 ± 1.1* 0.93 mui/ml 0.02 ± 6.78* 2.56 mui/ml 0-99 ± 0.61* * Valores de referencia < 0.1 mui/ml 1.01 ± 0.81* < 0.2 mui/ml 0.26 ± 0.24* 0.48 mui/ml 2.88 ± 2.14* 3.1 pg/ml 41.2 ± 25.6* 2 pg/ml 30 ± 15.2* < µui/ml 18.5 ± 8.2* 2.0 ± 1.2* 3.1 ng/ml 2.17 µui/ml 18.3 ± 8.4* 2.0 ± 0.8* ug/dl 9.2 ± 5* 2.8 µui/ml 3.3 ± 1.4* 0.56 ng/ml 7.2 ± 1.3* 0.44 ng/ml 7.1 ± 1.3* 1.33 ng/ml 1.39 ± 0.28* < 25 ng/ml 174 ± 67* 28 ng/ml 140 ± 52* 0.8 ng/ml 3.1 ± 0.5* 0.43 ng/ml 2.6 ± 0.6* - - TSH: 2.17 µui/ml; T4 libre: 0.44 ng/ml; IGF-1: 28 ng/ml y IGFB-P3: 0.43 ng/ml (Cuadro 1). Caso 3 Figura 2. A. Imagen coronal en T1: hiperintensidad nodular por la neurohipófisis en la eminencia media. Cambios de leucomalasia periventricular derecha. B. Imagen en T1 3D-FSPGR medio sagital con hiperintensidad de la neurohipófisis en la eminencia media. No se el identifica el infundíbulo, con adenohipófisis pequeña. Se observa disgenesia del cuerpo calloso. Mujer de 4 meses de edad, hospitalizada desde el nacimiento por dificultad respiratoria, normocefalia, frente amplia, puente nasal normal, paladar alto estrecho con muesca, glosoptosis, micrognatia, cuello corto, persistencia del conducto arterioso, comunicación interauricular pequeña e hipertensión pulmonar leve. El estudio de resonancia magnética mostró disgenesia hipofisaria (Figura 3). a los 6, sube y baja escaleras alternando los pies a los 7 años de edad; aún no logra controlar la bicicleta o el triciclo. Lenguaje: monosílabos a los 5, bisílabos a los 7 y frases cortas a los 8 años de edad. Social: ansiedad de separación a los 5 años; aún desconoce las partes de su cuerpo, los colores y las letras. Motor fino: copia el círculo y la cruz desde los 7 años de edad. Estudios de laboratorio Concentraciones de FSH: 0.93 mui/ml; LH: < 0.2 mui/ml; ACTH: 2 pg/ml; cortisol: 3.1 ng/ml; Figura 3. Imagen sagital T1: adenohipófisis pequeña en la silla turca y neurohipófisis ectópica. 582

5 Sandoval-Pacheco R y col. Disgenesia del tallo hipofisiario Características del neurodesarrollo Motor grueso: sin sostén cefálico hasta la fecha. Lenguaje: no balbucea. Social: sonrisa social a los 4 meses de edad. Motor fino: fija la mirada y sigue objetos desde los 3 meses de edad. Estudios de laboratorio Concentraciones de FSH: 2.56 mui/ml; LH: 0.48 mui/ml; estradiol: 15.4 pg/ml; cortisol: 1.41 ug/dl; TSH: 2.8 µui/ml y T4 libre: 1.33 ng/ml (Cuadro 1). DISCUSIÓN En el periodo neonatal el síndrome de interrupción del tallo hipofisario se caracterizó por hipoglucemia, ictericia prolongada, anomalías congénitas, micropene o criptorquidia, o ambos, cuyos signos sugieren algún déficit hipotálamohipofisario. En los tres casos de este estudio se evidenciaron algunos de estos hallazgos clínicos. Los signos sugeridos durante la infancia incluyen: talla baja, disminución en la velocidad del crecimiento, epilepsia, retraso intelectual o ambos. El diagnóstico y tratamiento oportunos se asocian con buen pronóstico; sin embargo, su retraso puede aumentar la epilepsia y el retardo psicomotor de gravedad variable, que resultaría en asistencia con el neuropediatra, por el retraso, y con el endocrinólogo, debido a los diferentes trastornos hormonales. Los defectos de la línea media, además del retraso del neurodesarrollo, son una constante en los pacientes descritos, por lo que debe descartarse el diagnóstico en quienes cumplan con esta dualidad de signos y síntomas. Integramos tres casos de pacientes pediátricos, enviados al Hospital Militar de Especialidades de la Mujer y Neonatología, mismos que fueron detectados por retraso en el neurodesarrollo y defectos en la línea media (labio y paladar hendido, paladar ojival), además de alteraciones hormonales (hipogonadismo). A los tres pacientes se les realizó resonancia magnética de encéfalo, con la intención de determinar la causa orgánica de los signos y síntomas, donde se encontró hipófisis posterior ectópica. En el perfil hormonal se detectó disminución de las concentraciones de hormona del crecimiento, FSH, LH y hormonas tiroideas respecto de los valores de referencia para la edad de cada paciente. Con estos hallazgos se estableció el diagnóstico de síndrome de interrupción del tallo hipofisario en los pacientes del estudio. La prevalencia encontrada en la bibliografía ubica a este síndrome dentro de las enfermedades raras; de acuerdo con la OMS, afecta a menos de 5/10,000 individuos. La importancia del diagnóstico oportuno radica en la posibilidad de ofrecer el mejor tratamiento para disminuir la morbilidad y mortalidad a corto y largo plazo. Se revisó la estadística de nuestro medio y encontramos que el Instituto de Seguridad Social de las Fuerzas Armadas Mexicanas tenía registrados, hasta febrero de 2015, un total de 87,280 derechohabientes menores de 15 años de edad, así pues, si consideramos que el Hospital Militar de Especialidades de la Mujer y Neonatología es un centro de referencia para la población pediátrica derechohabiente militar y aplicando la fórmula de prevalencia, es factible sugerir que la prevalencia del síndrome de interrupción del tallo hipofisario es de 3.4/100,000, similar a la reportada en la bibliografía. CONCLUSIONES Los médicos de primer contacto deben sospechar que los defectos de la línea media (hipoplasia del nervio óptico o labio hendido) pueden asociarse 583

6 Revista de Sanidad Militar Volumen 69, Núm. 6, noviembre-diciembre 2015 con trastornos hipofisiarios. La detección y tratamiento oportunos mejorarán el pronóstico y la calidad de vida de los individuos afectados y de sus familias, además de reducir los altos costos que representan para los sistemas de salud los pacientes con discapacidad permanente. Es importante la identificación oportuna de cualquier retraso del neurodesarrollo, pues existen diversos padecimientos susceptibles de tratamiento, con reducción importante de la morbilidad y mortalidad a corto y largo plazo. REFERENCIAS 1. Guo Q, Yang Y, Mu Y, Lu J, Pan C, Dou J, et al. Pituitary stalk interruption syndrome in Chinese people: clinical characteristic analysis of 55 cases. PLoSOne 2013;8:e Pinto G, Netchine I, Sobrier ML, Brunelle F, Souberbielle JC, Brauner R. Pituitary stalk interruption syndrome: a clinical-biological-genetic assessment of its pathogenesis. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Reynaud R, Albarel FDR, Saveanu A, Kaffel N, Castinetti F, Lecomte P, et al. Pituitary stalk interruption syndrome in 83 patients: novel HESX1 mutation and severe hormonal prognosis in malformative forms. Eur J Endocrinol 2011;164: Ram N, Ali SA and Hussain SZ. Pituitary stalk interruption syndrome presenting as short stature: a case report. J Med Case Rep 2014;8: Spampinato VM, Castillo M. Congenital pathology of the pituitary gland and parasellar region. Top Magn Reson Imaging 2005;16(4): Frindik JP, Kemp SF, Pihoker C. Effective use of magnetic resonance imaging in the assessment of children with possible growth hormone deficiency. Endocr Pract 1996;2(1):